Peter Parker jest już dorosły i prowadzi samotne życie. Po wydarzeniach, które sprawiły, że zniknął z pamięci najbliższych, całkowicie poświęca się roli Spider-Mana i ochronie Nowego Jorku. Coraz większa odpowiedzialność zaczyna jednak odbijać się na jego kondycji, prowadząc do niepokojącej przemiany zagrażającej jego życiu. W tym samym czasie w mieście pojawia się nowa seria brutalnych zbrodni, za którą stoi przeciwnik mogący okazać się jednym z najgroźniejszych, z jakimi Spider-Man kiedykolwiek musiał się zmierzyć.